Tras la misteriosa muerte de su madre, Sam y Dean Winchester son criados por su padre, que está obsesionado con encontrar lo que mató a su esposa. Sam decide marcharse a la universidad para comenzar una nueva vida, hasta que aparece su hermano Dean, quien le pide ayuda para buscar a su padre que está desaparecido. En su búsqueda se encuentran con un fantasma que se hace llamar la Dama de Blanco...
Después de no tener suerte con la investigación de la muerte de Jessica, los hermanos siguen las instrucciones del diario de su padre y van a Blackwater Ridge, Lost Creek, Colorado. Haciéndose pasar por guardabosques, ayudan a una joven llamada Haley (Gina Holden) y a su hermano menor Ben (Alden Ehrenreich) en la búsqueda de su hermano perdido Tommy (Graham Wardle), quien desapareció hace tiempo en un campamento. Sam y Dean pronto se dan cuenta de que fue tomado por un Wendigo que ha estado aterrorizando los bosques desde 1936...
Sam y Dean van hacia el Lago Manitoc en Wisconsin por un posible caso. Los hermanos pronto comienzan a creer que el espíritu de un joven chico persigue el lago y se enteran de que el policía local (Daniel Hugh Kelly) y el padre de la última víctima accidentalmente causaron su muerte cuando eran niños...
Los hermanos son llamados por un hombre a quien Dean y su padre ayudaron anteriormente, para investigar un misterioso accidente de un avión que dejó sólo siete supervivientes...
Tras la muerte de un hombre debido al estallido de sus pupilas -después de que su hija dice "Bloody Mary" tres veces enfrente de un espejo-, Sam y Dean viajan hacia Toledo, Ohio, para investigar el caso...
Después de que Zach (Aleks Holtz), un amigo de Sam, es arrestado por matar a su novia, los hermanos se dirigen a St. Louis, Missouri, para investigar lo sucedido. La hermana de Zach, Becky (Amy Grabow) cuenta que él estaba con ella en el momento del asesinato, aunque cámaras de seguridad lo ponen a él en el lugar de la escena. Después de que asesinatos similares ocurren, se dan cuenta de que el verdadero asesino es un cambiaformas...
Sam y Dean investigan una muerte brutal de un estudiante. La novia de la víctima (Jane McGregor) cuenta que el atacante era invisible. Más ataques ocurren, con las víctimas que parecen estar conectadas a la chica. Los hermanos creen que el asesino es el Hombre del Garfio, y la búsqueda indica que es el espíritu vengador de Jacob Karns, un cura que asesinó a 13 prostitutas en 1862 con el garfio que reemplaza su mano perdida...
Después de que un trabajador de un nuevo barrio muriera en un hoyo y su cerebro se disolviera en minutos, los hermanos Winchester viajan a Oasis Plains, Oklahoma, para investigar el caso. Pronto descubren que hay muertes en las que siempre hay bichos...
Sam tiene pesadillas sobre una familia siendo atacada por una entidad sobrenatural en su casa de la infancia con Dean, haciendo que los hermanos regresen a Lawrence, Kansas, para investigar. Piden la ayuda de una amiga psíquica de su padre, Missouri Mosley (Loretta Devine), para liberar a la casa del espíritu. Aunque Missouri dice haber purificado la casa, Sam no cree que haya tenido éxito, así que los hermanos vigilan la casa por la noche. Cuando el espíritu regresa, la premonición de Sam comienza a hacerse realidad...
Sam y Dean reciben una información de su padre, en Rockford, Illinois, para investigar el Asilo Roosevelt, dónde pacientes criminales locos tomaron el lugar en 1964...
Después de que su padre les mandara un mensaje diciéndoles que investigen las desapariciones de dos jóvenes parejas en un pueblo de Indiana, Sam le revela a Dean que preferiría seguir a su padre, haciendo que los dos se enfaden y se vayan cada uno por su lado. Mientras que Sam conoce a una chica llamada Meg (Nicki Aycox), Dean comienza la investigación y salva a una pareja de un espantapájaros viviente. Dean llama a Sam y le cuenta sobre la criatura...
Mientras pelean con un Rawhead, Dean queda electrocutado y su corazón se daña. Los doctores le dan sólo unas pocas semanas de vida. Sam busca maneras para salvarlo y cree que puede haber encontrado una respuesta en un predicador que sana lo incurable (Kevin McNulty)...
Dean es contactado por su primer amor, Cassie (Megalyn Echikunwoke), quien le pide que regrese a Cape Girardeau en Missouri para investigar una cadena de asesinatos por motivos raciales. Cada asesinato está conectado a una misteriosa camioneta que parece no tener conductor y no deja rastros...
Sam tiene una premonición de un hombre siendo asesinado en Saginaw, Michigan, pero el asesinato parece ser un suicidio. Hablan con el hijo de la víctima, Max (Brendan Fletcher), y no encuentran nada sobrenatural, pero le advierten al tío de Max que sea cuidadoso. Cuando él también es asesinado misteriosamente, Sam y Dean creen que la familia está maldita...
Sam y Dean van hacia Hibbing, Minnesota, dónde un joven ve un hombre desaparecer. Mientras investigan, Sam también es secuestrado. Dean se hace pasar por un policía en búsqueda de su primo y se une a la oficial Kathleen Hudak (Jessica Steen) en su búsqueda. Aunque ella pronto se entera de la verdadera identidad de Dean, le permite continuar la investigación con ella, ya que su hermano desapareció de la misma manera tres años atrás...
Mientras investigan un misterioso asesinato en Chicago y descubren que Meg es la responsable. Cuando tratan de atraparla, ella revela que todo es parte de una trampa para capturar a su padre...
Sam y Dean investigan el caso de un fantasma maníaco que habita en una granja abandonada durante mucho tiempo conocida como "La Casa del infierno". Creen que en ella habita el espíritu de un difunto granjero que mató a su familia, pero pronto se dan cuenta de que es algo mucho más poderoso...
Sam y Dean investigan un pequeño pueblo de Wisconsin donde los niños están cayendo en coma sin razón aparente. Los hermanos descubren que la criatura responsable es una bruja...
Una joven pareja es asesinada en su casa poco después de comprar una antigua pintura. Al revisar la procedencia de la pintura, Sam y Dean descubren que todos los que alguna vez han comprado la pintura han sido asesinados...
Después de que Daniel Elkins, un cazador de vampiros y mentor de John, haya sido asesinado, Sam y Dean se sorprenden cuando su padre John aparece para resolver el caso. John descubre que los vampiros han tomado un arma antigua que tiene el poder para matar a todos los seres sobrenaturales. La familia Winchester se propone recuperar el arma de los vampiros para poder usarla para matar al demonio...
Mientras Meg comienza a tener como objetivos a los amigos de los Winchester para forzarlos a entregar la Colt, John revela a sus hijos la próxima localización de Azazel: Salvation, Iowa, así que el trío se dirige hacia allí para investigar...
Sam y Dean piden ayuda a Bobby Singer (Jim Beaver), un viejo cazador amigo de la familia, en su misión para rescatar a su padre John, que ha sido capturado...
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